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它也抑制IL-1α和IL-1β的结合

  在过去的10年,随着发现MSU微晶体是NACHT,LRR和PYD结构域蛋白3(NLRP3)炎性体的有效激活剂之后,IL-1已经成为急性痛风中关键的细胞因子。与此同时,人们对非特异性免疫和非特异性免疫应答反应的调控兴趣激增,并发现某些途径的功能障碍会导致自身炎症性疾病。目前,我们知道更多关于NLRP3炎症小体激活的信息,特别是线粒体和氧化应激在这些过程中的作用。嗜中性粒细胞蛋白酶激活IL-1的替代途径也有助于痛风急性发作期间释放的IL-1的总和。在这篇文章中,将介绍MSU微晶体调控NLRP3活化途径的最新数据,并总结临床中关于急性痛风IL-1抑制的相关研究。

  之前IL-1处理的炎性介导的机制的发现,Duff和同事中描述MSU晶体的从单核细胞中诱导IL-1的释放的能力并推测该细胞因子可能是原因急性痛风发热。然而,20多年来,对IL-1和痛风的研究没有进一步追求,直到从炎症小体的发现开始兴起的兴趣再次兴起。

  炎性体依赖的IL-1β产生和疼痛机制:第一种分子MSU晶体刺激下巨噬细胞分泌IL-1β是由黄嘌呤氧化酶(黄嘌呤脱氢酶的氧化形式)增加的ROS产生介导的。特别是,黄嘌呤氧化酶作用于磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶信号通路的上游,并导致NLRP3炎症小体依赖的IL-1β分泌。其他两种分子途径影响痛风中IL-1的NLRP3产生:补体成分C5a和白三烯B4(LTB4)。C5a通过产生ROS增强了MSU处理的巨噬细胞中IL-1α和IL-1β的分泌,导致NLRP3炎症小体活化和IL-1β产生以及白细胞浸润。由5-脂氧合酶调节MSU诱导的实验性关节炎和通过ROS产生的IL-1β分泌活性产生的LTB4。阻断LTB4导致模型中IL-1β产生和嗜中性粒细胞内流减少。这些结果表明,当MSU晶体与脂质细胞膜相互作用时,LTB4产生触发ROS产生,NLRP3炎性体激活和IL-1β分泌。两种途径都是药物干预治疗急性痛风的潜在新靶点。

  IL-1β和IL-1α产生的炎症体非依赖性机制:在痛风的动物模型中,在细胞损伤和细胞死亡后,pro-IL-1β在细胞外释放。浸润性炎症部位的嗜中性粒细胞释放能够将IL-1β分解成活性形式的蛋白酶(组织蛋白酶G,弹性蛋白酶和PR3)。另一个与炎症小体无关的途径是通过暴露于MSU晶体的嗜中性粒细胞中的脾酪氨酸激酶活化,导致活化B细胞(NFκB) - 介导的pro-IL-1β的磷脂酰肌醇-3-激酶募集和核因子κ-轻链增强剂归纳。最后,IL-1α也可能参与痛风的炎症过程。MSU晶体诱导的IL-1α分泌在体内和体外都是炎性体依赖性的。

  痛风中IL-1分泌的潜在调节剂:据报道,ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸具有抗炎特性。他们在痛风中的治疗潜力已被探索。另一个治疗痛风的有前途的靶点是通过抑制通过炎性体非依赖性途径处理IL-1β的蛋白酶。重组人α-1-抗胰蛋白酶 - 免疫球蛋白G1Fc融合蛋白能够减轻痛风性关节炎小鼠模型中的炎症。此外,它增加了内源性产生的IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的循环水平。这些综合作用可能会降低急性痛风发作期间IL-1α和IL-1β的活性。

  目前有四种可用于临床的IL-1抑制剂:阿那白滞素,利纳西普,卡那单抗和Gevokizumab。阿那白滞素是一种抑制IL-1α和IL-1β,与IL-1R结合并具有较短半衰期的IL-1Ra。利纳西普是一种融合蛋白,它也抑制IL-1α和IL-1β的结合,起到可溶性诱饵受体的作用。卡那单抗是抗IL-1β的人单克隆抗体,具有很长的半衰期。Gevokizumab 是一种抗IL-1b的人源化单克隆抗体,由于目前还没有发表支持用Gevokizumab 治疗微晶性风湿性疾病的数据,因此本文将不会进一步讨论这种药物。

  阿那白滞素:阿那白滞素治疗急性痛风性关节炎的有效性,包括住院患者和合并症患者。然而,仍需要RCT证实更高质量的证据来确认这些数据。该药的短半衰期(4-6小时)限制了其在长时间治疗中的使用。然而,当标准治疗(NSAIDs,秋水仙碱,类固醇)无效或禁忌时,阿那白滞素可用于患有急性痛风性关节炎的住院患者。

  利纳西普:利纳西普可能通过减少最初几个月因降尿酸治疗而导致的痛风急性发作,从而改善患者降尿酸治疗的依从性,并为长期的病情控制提供帮助。使用利纳西普治疗的患者痛风发作次数减少,但其不良反应较多,最常见的不良事件是头痛,关节痛和意外过量等。虽然这种药物在一些研究中已经显示出效果,但其制造商没有将痛风作为治疗其适应证,因为它目前不是痛风的公认治疗药物。

  卡那单抗:有证据显示可以使用卡那单抗治疗急性痛风性关节炎。虽然目前对活性对照组药物的选择和剂量存在争议,但数据显示,2013年欧洲药品管理局批准用于频繁痛风性关节炎的成年患者(前一年发生三次或三次以上的发作)并且其中重复的类固醇疗法不合适,并且秋水仙碱和非甾体类抗炎药禁用,或者不能耐受,或者没有足够的疗效。然而,美国食品与药物管理局对相同数据的分析并未获得批准,主要是因为安全问题,尤其是卡那单抗造成的感染风险增加。

  在2012年出版的ACR关于痛风管理的建议中,提出了使用IL-1抑制剂(阿那白滞素或卡那单抗)来治疗患有急性痛风性关节炎严重发作的患者。然而,由于没有针对阿那白滞素的随机对照试验,安全性问题以及美国食品和药物管理局对卡那单抗缺乏批准,IL-1抑制作用在急性痛风中的作用被评估为不确定。

  2016年EULAR痛风管理建议认为IL-1阻滞剂是一种有效的方法,可用于治疗频繁发作的急性痛风,并对秋水仙碱,NSAIDs,口服和注射有禁忌证的患者。目前感染应是IL-1阻滞剂使用的禁忌证。EULAR建议在用IL-1阻断剂治疗后调整ULT以达到尿路原标靶。对未来的研究提出了阿那白滞素常规抗炎药治疗闪烁现象的正面试验。

  有大量的基础和临床数据显示IL-1分泌在急性痛风中起关键作用,通过与细胞因子或其受体结合阻断IL-1的治疗是减少炎症风暴的策略。抑制IL-1分泌是可行的,并且已经有许多IL-1抑制剂可用,因此它可以补充可用的方法来缓解急性痛风发作。目前只有一种IL-1抑制剂将痛风作为治疗适应证,并且许多患者在非标记治疗的基础上进行治疗。在不久的将来该疗法更广泛使用需面临的挑战是:确定证明使用IL-1抑制剂合理的精确临床情况; 用活性比较物在对照试验中证明其有效性; 并进行严格的成本效益分析。

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